Een nieuw therapeutisch doelwit voor de preventie van hartfalen als gevolg van aortastenose

Stenose in het hart treedt op wanneer de hartkleppen vernauwd of geblokkeerd raken en niet goed openen.

Er zijn vier hoofdtypen hartklepstenose:

• Aortastenose is het meest voorkomende type klepstenose en verwijst naar een probleem met de aorta klephet stoppen van de bloedcirculatie van de linker hartkamer naar de aorta.
• Tricuspidalisstenose beïnvloedt hoe bloed beweegt tussen de bovenste en onderste delen van de rechterkant van het hart.
• Mitralisstenose beïnvloedt hoe het bloed stroomt tussen de bovenste en onderste delen van de linkerkant van het hart.
• Pulmonale stenose beperkt de bloedstroom van de kamer rechtsonder naar de longslagaders en longen.

Stenose van het hart veroorzaakt niet altijd merkbare symptomen.

Als dit het geval is, kunnen de volgende symptomen optreden:

Aortastenose treft vooral mensen boven de 65 jaar. Het kan echter ook voorkomen bij mensen met aangeboren hartaandoeningen.

Artsen gebruiken normaal gesproken een echocardiogram om stenose van het hart te diagnosticeren.

In hun studie bestudeerden onderzoekers het effect van de bèta-3-adrenerge receptor – en het effect ervan op hartfalen als gevolg van aortastenose.

“Beta3 heeft unieke signaalroutes die niet worden gedeeld door andere bèta-adrenerge receptoren”, zegt Dr. Borja Ibáñez, wetenschappelijk directeur van het Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, een cardioloog bij Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, een lid van het Spaanse cardiovasculaire onderzoeksnetwerk ( CiberCV), en hoofdauteur van deze studie.

“Een van deze unieke effecten is de bescherming van mitochondriën, de krachtpatser van hartcellen, die disfunctioneel zijn bij hartfalen,” vertelde hij Medisch nieuws vandaag.

“We hebben (deze) natuurlijke effecten vergroot door de expressie van deze receptoren in het hart aanzienlijk te verhogen”, voegde hij eraan toe. “Dit was mogelijk dankzij een gentherapiebenadering, waarbij een onschadelijk virus dat codeert voor het gen dat verantwoordelijk is voor de synthese van deze bèta3-receptoren, naar het hart werd geleid. Gentherapie met deze nieuwe (virussen) is nuttig gebleken in andere klinische onderzoeken, en dus kan deze aanpak in de toekomst worden vertaald naar de klinieken.”

Bèta-adrenerge receptoren spelen een belangrijke rol bij intracellulaire signalering en helpen bij het reguleren van lichaamsfuncties zoals ademhaling en hartfunctie.

“Het zenuwstelsel regelt de kracht van de hartfunctie”, verklaarde Dr. Yu-Ming Ni, een cardioloog van niet-invasieve cardiologie aan het MemorialCare Heart and Vascular Institute van het Orange Coast Medical Center in Californië, die niet betrokken was bij deze studie. Medisch nieuws vandaag. “Bèta-adrenerge activiteit reguleert het sympathische zenuwstelsel. We willen die activiteit vaak afremmen om het hart te helpen ondersteunen, zodat het niet overdreven wordt gestimuleerd en efficiënt kan functioneren, minder zuurstof nodig heeft en een gezonde hartslag behoudt, die over het algemeen tussen de 60 en 100 slagen ligt. per minuut.”

Voor deze studie gebruikten wetenschappers gentherapie om de bèta-3-adrenerge receptor in de harten van een muismodel te overstimuleren. Toen de muizen werden onderworpen aan aortastenose, ontdekten onderzoekers dat ze beschermd waren tegen hartfalen.

En bij gebruik bij muizen die al aortastenose en vastgesteld hartfalen hadden, hielp stimulatie van de bèta-3-adrenerge receptor de muizen om de normale hartfunctie te herstellen.

Dr. Paul Heidenreich, professor en vice-voorzitter voor kwaliteit in de afdeling Geneeskunde aan de Stanford University School of Medicine in Californië en de voorzitter van de schrijfcommissie van de 2022 AHA/ACC/HFSA-richtlijn voor de behandeling van hartfalenverteld Medisch nieuws vandaag het was opwindend om vooruitgang te zien in het begrijpen van het mechanisme van hartfalen als gevolg van aortastenose.

“Medische therapie voor aortastenose zou een grote wetenschappelijke vooruitgang zijn”, legde hij uit. “Zonder tussenkomst zullen overlevende patiënten met aortastenose uiteindelijk hartfalen ontwikkelen dat onvermijdelijk tot de dood zal leiden.”

“Momenteel hebben we geen medische behandeling voor aortastenose”, vervolgde Heidenreich. “Chirurgische en op katheters gebaseerde klepvervanging is de enige effectieve behandeling voor mensen met hartfalen als gevolg van aortastenose. Sommige patiënten zijn te kwetsbaar voor deze invasieve ingrepen en medische therapie zou hun enige optie voor behandeling zijn.”

Medisch nieuws vandaag sprak ook met Dr. Rigved Tadwalkar, een cardioloog in het Providence Saint John’s Health Center in Californië die niet betrokken was bij het onderzoek, en was het erover eens dat dit onderzoek welkom nieuws is.

“Aortastenose is uiteindelijk een dodelijke aandoening als er niet wordt ingegrepen”, zei hij. “Naarmate de aortaklepstenose vordert, raakt het linkerventrikel overweldigd en kan de contractiele functie afnemen. Linkerventrikeldisfunctie maakt aortastenose zelfs nog gevaarlijker omdat er niet alleen een obstructie is van de bloedtoevoer naar vitale organen vanuit de aortaklepstenose zelf, maar ook een gebrek aan voorwaartse bloedstroom doordat het linkerventrikel minder krachtig pompt. Het kunnen richten op de linkerventrikeldisfunctie is een keerpunt in onze zoektocht naar meer robuuste en gevarieerde behandelingsopties.”

Wat artsen zouden willen zien als de volgende stappen in dit onderzoek, verklaarde Ni, aangezien de nieuwe studie laboratoriumgebaseerd onderzoek met muizen is, valt nog te bezien hoe bèta-3-adrenerge receptormodulatie mensen met hartfalen als gevolg van aortastenose.

“Ik vermoed dat er met deze onderzoeksresultaten zal worden gewerkt aan het bouwen of creëren van een farmaceutisch medicijn dat zich richt op de bèta-3-adrenerge receptor,” zei hij. “En ik hoop dat het werk vordert (zodat we kunnen zien of het gebruik van een dergelijk medicijn bij mensen met hartfalen door aortastenose hen kan helpen om het beter te doen.”

En aangezien deze studie een menselijke genoverdracht gebruikte, inclusief het gebruik van een adeno-geassocieerd virus om de bèta-3-adrenerge receptor tot overexpressie te brengen, zei Tadwalkar dat eerder onderzoek al heeft aangetoond dat we veilig adeno-geassocieerd virus bij mensen kunnen gebruiken om therapie toe te dienen, ook bij hartfalen.

“De volgende stappen hiervoor zouden zijn om te proberen deze gentherapie toe te passen bij andere dieren en uiteindelijk bij een menselijke populatie,” voegde hij eraan toe. “Zodra is vastgesteld dat deze therapie levensvatbaar is bij mensen en gepaard gaat met vergelijkbare voordelen als die in deze studie, hebben we een klinische proef nodig.”

“Over het algemeen ben ik aangemoedigd”, concludeerde Tadwalkar. “De resultaten van een vrij recent onderzoek toonden aan dat het gebruik van een bèta-3-adrenerge receptoragonist de linkerventrikelejectiefractie verbeterde in een subgroep van patiënten met gevorderd hartfalen. Dit suggereert dat het verhogen van de hoeveelheid bèta-3-adrenerge receptoren bij mensen met linkerventrikeldisfunctie verdienstelijk is.”