Nederlands
English
Français
Deutsch
Italiano
Português
Русский
Español
- Nieuw onderzoek van Amerikaanse en Chinese onderzoekers kan de weg vrijmaken voor veiligere opioïde pijnstillers, dankzij het gebruik van cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) om de gedetailleerde structuren van opioïde receptoren te onderzoeken.
- Door de verbindingen tussen deze receptoren en hun natuurlijke peptidepartners te analyseren, hopen de onderzoekers de ontwikkeling van op peptiden gebaseerde of op peptiden geïnspireerde medicijnen met minder ernstige bijwerkingen te inspireren.
- Dit onderzoek zou een revolutie teweeg kunnen brengen in het pijnbeheer door risico’s zoals verslaving, gevoelloosheid en mogelijk dodelijke ademhalingsproblemen die verband houden met de huidige opioïde medicatie te verminderen.
Opioïden verlichten pijn door een natuurlijk pijnverlichtingsproces in ons zenuwstelsel na te bootsen.
Het zijn de meest effectieve en krachtige pijnstillers die er zijn.
Ze hebben echter ook bijwerkingen, waarvan sommige ernstig kunnen zijn. Deze omvatten gevoelloosheid, verslaving en ademhalingsproblemen, die kunnen leiden tot fatale overdoses.
Al vele jaren proberen onderzoekers het probleem van bijwerkingen op verschillende manieren aan te pakken, die allemaal betrekking hebben op een of meer van de vier opioïde receptorsubtypen. Tot nu toe zijn die pogingen niet succesvol geweest.
Een doorlopende aanpak is de ontwikkeling van op peptiden gebaseerde of op peptiden geïnspireerde medicijnen met kleine moleculen.
Peptiden zijn korte reeksen van aminozuren, vergelijkbaar met kortere versies van eiwitten.
Specifieke natuurlijk voorkomende peptiden, bekend als endogene peptiden, hechten zich aan opioïde receptoren op celoppervlakken om een pijnstillend effect te produceren, ook wel een analgetisch effect genoemd.
Analgetica verschillen van anesthetica omdat ze de zenuwen niet “afsluiten” om het lichaam te verdoven of iemands bewustzijnstoestand te veranderen.
Het doel is om een op peptiden gebaseerd medicijn te ontwikkelen dat aanzienlijke pijnverlichting biedt zonder gevoelloosheid te veroorzaken, het bewustzijn te veranderen of te leiden tot problemen met de spijsvertering, ademhaling of verslaving.
A
De onderzoekers zeggen dat de informatie op een dag medicijnontwikkelaars zou kunnen helpen bij het maken van veiligere medicijnen voor ernstige pijnverlichting.
Met behulp van een techniek genaamd cryogene elektronenmicroscopie (cryo-EM) en een reeks experimenten op cellen, keken de onderzoekers naar de gedetailleerde structuren van natuurlijke peptiden wanneer ze verbonden zijn met alle vier opioïde receptoren.
Ze zeiden dat ze ontdekten hoe specifieke natuurlijke opioïde peptiden deze receptoren herkennen en activeren. In sommige experimenten gebruikten ze ook medicijnachtige verbindingen om te zien hoe ze de receptoren activeerden.
Wanneer de receptoren signalen in cellen verzenden, lieten de cryo-EM-beelden zien hoe ze eruit zien in hun “actieve toestand” wanneer ze zijn verbonden met hun helper-eiwitten, G-eiwit-effectoren genoemd. Dit bood een gedetailleerd overzicht van hoe peptiden en receptoren op elkaar inwerken.
Door deze interacties te begrijpen, kunnen wetenschappers mogelijk medicijnen ontwerpen die zich richten op specifieke soorten opioïde receptoren en specifieke signaleringsresultaten creëren die mogelijk nuttiger zijn dan traditionele opioïden.
Dit zou kunnen leiden tot een betere pijnstilling zonder zoveel bijwerkingen.
Jeffrey F. DiBerto, PhD, de mede-eerste auteur van het onderzoek, speelde een sleutelrol bij het uitvoeren van farmacologische experimenten om de signaleringsmechanismen van deze receptoren te begrijpen.
Spreken tegen Medisch nieuws vandaag, legde DiBerto de achtergrond van dit onderzoek uit door te zeggen: “Het menselijk lichaam brengt vier opioïde receptorsubtypen tot expressie die worden geactiveerd door endogene opioïde peptiden. Deze peptiden binden zich aan deze subtypes met verschillende niveaus van selectiviteit, waardoor ze worden geactiveerd om reacties op pijnprikkels te moduleren.”
Met behulp van een techniek die cryogene elektronenmicroscopie wordt genoemd, hebben we de structuren met hoge resolutie van de vier opioïde receptorsubtypen opgelost die zijn gebonden aan hun respectieve, zeer selectieve peptiden en in complex met een signaalmolecuul dat een heterotrimeer G-eiwit wordt genoemd.
Jeffrey F. DiBerto
“Door modellen van deze structuren te gebruiken, konden we de interacties tussen opioïde peptiden en receptoren afleiden, die op hun beurt biochemische studies leidden die we gebruikten om te begrijpen hoe deze interacties tot receptoractivering leiden”, legt DiBerto uit.
Door de aminozuren van receptoren te veranderen of te mutageniseren om deze interacties te verstoren, zagen we veranderingen in signalering. In deze studie hebben we de signalering gemeten via de eerder genoemde G-eiwitten en een ander signaaleiwit genaamd beta-arrestin. Er zijn aanwijzingen dat wetenschappers deze differentiële signalering via deze G-eiwit- en arrestinemoleculen kunnen gebruiken voor therapeutische winst – het behoud van opioïde pijnstilling terwijl bijwerkingen, zoals misselijkheid of ademhalingsdepressie, worden verminderd.
Jeffrey F. DiBerto
“Al met al biedt deze studie structurele en biochemische inzichten in hoe deze endogene opioïde peptiden hun receptoren herkennen en activeren, waardoor wetenschappelijke basisinzichten worden geboden in de moleculaire farmacologie van het endogene opioïde systeem, evenals sjablonen voor rationeel medicijnontwerp bij deze receptoren, merkte DiBerto op.
Dr. Medhat Mikhael, specialist in pijnbeheersing en medisch directeur van het Spine Health Center in Memorial Care Orange Coast Medical Center in Californië, die niet betrokken was bij dit onderzoek, vertelde MNT dat “dit broodnodig onderzoek is dat ernaar streeft een opioïde peptide te creëren dat onze endogene opioïden zou nabootsen en selectief de vier opioïde receptorsubtypen zou binden op een vergelijkbare manier als onze eigen endogene opioïden doen, zonder de ongewenste en ernstige bijwerkingen zoals verslaving en ademhalingsdepressie.”
Ik geloof dat het bereiken van zo’n medicijn dichtbij is en dat het een aanzienlijke impact zal hebben op de manier waarop we pijn behandelen. Dit zou een opwindend nieuw hoofdstuk in de geneeskunde betekenen.
Dr. Medhat Michaël
Hoewel DiBerto opmerkt dat dit onderzoek inzicht geeft in de moleculaire farmacologie van het endogene opioïde systeem, zijn de huidige opioïde geneesmiddelen kleine moleculen en is het misschien niet eenvoudig om ze aan te passen.
“Deze studie biedt echter een moleculair raamwerk voor het ontwerpen van geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die tot nieuwe scaffolds behoren, die selectief of met gemengde acties werken als opioïde receptor-subtypen,” zei DiBerto.
Mikhael was het daarmee eens en wees op de potentiële voordelen van het maken van nieuwe opioïde peptiden, en zei dat ze “toestaan dat acute en chronische pijn op een veel veiligere manier wordt behandeld met veel minder risico op het ontwikkelen van levensbedreigende bijwerkingen zoals verslaving, ademhalingsdepressie en andere.”
Het creëren van zo’n peptide zal de subtypes van de opioïde receptoren op dezelfde manier binden als onze eigen endogene opioïden doen, en heeft de potentiële resultaten van het verlichten van de pijn zonder de ongewenste en gevaarlijke bijwerkingen te creëren die zovelen vrezen en/of ervaren bij het nemen van dit krachtige pijnmedicijn.
Dr. Medhat Michaël
DiBerto benadrukte het belang van onderzoek naar dit onderwerp en zei: “Medicijnen die unieke farmacologische eigenschappen aan hun receptoren vertonen, kunnen veiliger blijken te zijn dan de momenteel beschikbare opioïde medicijnen, die momenteel elk jaar verantwoordelijk zijn voor duizenden sterfgevallen in de Verenigde Staten.”
Lees hier het volledige artikel.