Waarom lijken we bij koud weer altijd verkouden of grieperig te worden? Een nieuwe studie verklaart

Eerdere studies van de huidige auteur hebben aangetoond dat een van de componenten van de immuunrespons tegen respiratoire virussen het vrijkomen van zwermen membraangebonden deeltjes, genaamd extracellulaire blaasjes (EV’s) door cellen die de neusholte bekleden.

EV’s zijn membraangebonden deeltjes die een lading DNA, RNA en eiwitten kunnen vervoeren en die door de meeste celtypen worden vrijgegeven, en helpen bij het produceren van een antivirale reactie. miRNA’s, een type RNA, coderen niet voor eiwitten, maar kunnen de expressie van doelwitgenen reguleren.

In de neus kunnen EV’s voorkomen dat virussen zich binden aan niet-geïnfecteerde cellen of hun lading overbrengen naar niet-geïnfecteerde cellen en hun immuunrespons moduleren.

In de huidige studie resulteerden winterachtige temperaturen in lagere temperaturen – van 37 graden Celsius tot 32 graden Celsius – in de neusholte, wat deze immuunrespons verzwakte.

Met name deze temperatuurdaling van 5 graden in de neusholte verzwakte de afgifte van EV’s en de antivirale respons die door deze EV’s werd gemedieerd, wat de verhoogde vatbaarheid voor verkoudheid in de winter verklaart.

De hoofdauteur van de studie, Dr. Benjamin Bleier, universitair hoofddocent otolaryngologie aan de Harvard Medical School, vertelde Medisch nieuws vandaag: “We ontdekten dat deze daling deze aangeboren immuunrespons in de neus aanzienlijk verminderde, waardoor niet alleen de hoeveelheid extracellulaire blaasjes die het virus overspoelden, afnam, maar ook de kwaliteit ervan. Door deze verminderde respons kan het virus zich beter hechten aan de neuscellen en deze vervolgens infecteren, waar ze zich vervolgens kunnen delen en de infectie kunnen veroorzaken.”

“We denken dat deze bevindingen een van de eerste echte mechanistische, biologische verklaringen bieden voor waarom mensen meer kans lopen om verkoudheden en andere virussen op te lopen die bij koeler weer infecties van de bovenste luchtwegen veroorzaken.”
— Dr Benjamin Bleier

Vorig studeert hebben aangetoond dat infecties van de bovenste luchtwegen, waaronder de verkoudheid en griepkomen vaker voor in koudere seizoenen.

Dit wordt toegeschreven aan de toename van de overdracht van virussen van de bovenste luchtwegen als gevolg van veranderingen in temperatuur en vochtigheid en menselijk gedrag, zoals meer tijd binnenshuis doorbrengen.

Meer recente studies suggereren echter dat koude temperaturen de immuunrespons die door de bovenste luchtwegen tegen deze virussen wordt opgewekt, kunnen afzwakken, wat resulteert in een verhoogde vatbaarheid voor infecties.

Vanwege de nabijheid van de externe omgeving is de neusholte gevoeliger voor veranderingen in de omgevingstemperatuur dan de rest van het lichaam, inclusief de longen.

Dat meldde een eerder onderzoek rhinovirussende meest voorkomende oorzaak van infecties van de bovenste luchtwegen, kan zich efficiënter vermenigvuldigen bij lagere temperaturen in de neusholte dan bij hogere temperaturen.

De studie meldde ook dat geïnfecteerde cellen die de neusholte bekleden een meer onderdrukte immuunrespons produceerden bij 33 graden Celsius dan bij 37 graden Celsius.

De mechanismen die veranderingen in omgevingsfactoren koppelen aan een verhoogde vatbaarheid voor verkoudheid zijn echter niet goed begrepen.

In de huidige studie onderzochten de onderzoekers verder hoe veranderingen in temperatuur de immuunrespons van de bovenste luchtwegen zouden kunnen moduleren.

De neusholte is bekleed met het neusslijmvlies of slijmvlies dat slijm afscheidt. Het neusslijmvlies is de eerste plaats van contact met ingeademde respiratoire microben en speelt een cruciale rol bij de bescherming tegen infectie.

Het neusslijmvlies kan het binnendringen van microben fysiek voorkomen en moleculen met antimicrobiële eigenschappen in het slijm afscheiden.

De nasale epitheelcellen, die deel uitmaken van het slijmvlies, brengen ook tolachtige receptoren (TLR’s) op hun oppervlak tot expressie, die de aangeboren immuunrespons kunnen activeren.

De aangeboren immuunrespons is de eerste verdedigingslinie tegen ziekteverwekkers en is niet-specifiek. TLR’s kunnen structurele patronen in microbiële toxines of eiwitten herkennen en een immuunrespons opwekken door de productie van immuuneiwitten te stimuleren.

In eerdere studies toonden de auteurs van het huidige onderzoek aan dat activering van TLR4, een type tolachtige receptor geactiveerd door bacteriële toxines, de vrijlating van een zwerm EV’s kan stimuleren.

In hun onderzoek ontdekten ze dat de activering van tolachtige receptoren resulteerde in het vrijkomen van EV’s die een defensieve reactie tegen pathogene bacteriën op gang brachten.

Deze EV’s kunnen eiwitten vervoeren die microben kunnen binden en neutraliseren, bovendien kunnen ze hun lading doneren aan naburige of verder weg gelegen cellen om de immuunrespons te versterken.

De auteurs van het onderzoek karakteriseerden eerst de rol van EV’s die werden geproduceerd bij de activering van TLR’s bij het mediëren van een immuunrespons tegen respiratoire virussen.

Ze voerden deze experimenten uit met menselijke neusepitheelcellen die in het laboratorium waren gekweekt.

Om te onderzoeken of EV’s worden vrijgegeven als reactie op respiratoire virussen, stimuleerden de onderzoekers TLR3, een tolachtige receptor die specifiek wordt geactiveerd door viraal RNA.

Ze stimuleerden TLR3 met behulp van polyinosinic:polycytidylzuur (poly I:C), een stof die lijkt op viraal RNA.

TLR3-stimulatie verhoogde de secretie van EV’s door de nasale epitheelcellen. De onderzoekers isoleerden en zuiverden vervolgens deze TLR3-gestimuleerde EV’s en testten hun antivirale activiteit tegen drie veel voorkomende respiratoire virussen: rhinovirussen RV-1B en RV-16, en het coronavirus CoV-OC43.

De onderzoekers ontdekten dat blootstelling aan geïsoleerde TLR3-gestimuleerde EV’s de infectie van gekweekte menselijke neusepitheelcellen door deze respiratoire virussen onderdrukte.

Door de EV’s te labelen met een fluorescerende tag, ontdekten de onderzoekers dat geïsoleerde TLR3-gestimuleerde EV’s werden geïnternaliseerd door andere nasale epitheelcellen die niet waren blootgesteld aan poly I:C.

Met andere woorden, de lading die door deze EV’s wordt vervoerd, kan niet-geïnfecteerde cellen bereiken.

De onderzoekers ontdekten dat de TLR3-gestimuleerde EV’s hogere niveaus van zes microRNA’s vertoonden dan EV’s van niet-gestimuleerde cellen.

Met name is een van de zes miRNA’s, miR-17, geweest getoond virale replicatie te onderdrukken. Bovendien verminderde de neerwaartse regulering van de miR-17-niveaus in EV’s de antivirale activiteit van TLR3-gestimuleerde EV’s tegen menselijke neusepitheelcellen die waren geïnfecteerd met een van de drie verkoudheidsvirussen.

Dit toont aan dat de miRNA-lading die door TLR3-gestimuleerde EV’s wordt vervoerd, werd overgebracht naar andere cellen, waar het hielp bij het genereren van een antivirale respons.

Vorig studeert hebben ook aangetoond dat EV’s celoppervlakreceptoren tot expressie kunnen brengen die door virussen worden gebruikt om toegang te krijgen tot de cel. De tot expressie gebrachte receptoren kunnen als lokaas fungeren en het aantal virusdeeltjes verminderen dat later cellen kan infecteren.

In de huidige studie waren de oppervlaktereceptoreiwitten die betrokken zijn bij de binnenkomst van rhinovirussen RV-1B en RV-16 overvloediger aanwezig in de door TLR3 gestimuleerde EV’s dan in niet-gestimuleerde blaasjes. Bovendien verminderde incubatie van de TLR3-gestimuleerde EV’s met RV-1B en RV-16 het vermogen van deze virussen om menselijke neusepitheelcellen te infecteren.

De onderzoekers ontdekten ook dat deze respiratoire virussen direct interageerden met receptoren op het celoppervlak die tot expressie werden gebracht door TLR3-gestimuleerde EV’s.

Deze bevindingen suggereren dat de expressie van deze celoppervlakreceptoren door de EV’s mogelijk verhinderde dat het virus vervolgens andere cellen infecteerde.

De onderzoekers onderzochten vervolgens de impact van koude omgevingstemperaturen op deze antivirale immuunrespons gemedieerd door EV’s. Ze gebruikten eerst endoscopie om veranderingen in de temperatuur in de neusholte van gezonde personen te beoordelen als reactie op koude temperaturen die doorgaans in de winter worden waargenomen.

Een daling van de omgevingstemperatuur van 23,3 graden Celsius naar 4,4 graden Celsius ging gepaard met een daling van de temperatuur in de neusholte met ongeveer 5 graden Celsius.

De onderzoekers simuleerden deze daling van 5 graden Celsius in intranasale temperaturen in het laboratorium door menselijke neusslijmvliescellen te kweken bij 32 graden Celsius in plaats van 37 graden Celsius.

Het verlagen van de temperatuur verminderde de afgifte van EV’s als reactie op TLR3-stimulatie. Explantaten van menselijk neusslijmvliesweefsel, stukjes neusweefsel in plaats van cellen die in het laboratorium zijn gekweekt, vertoonden ook een vergelijkbare afname van de EV-secretie bij 32 graden Celsius in vergelijking met 37 graden Celsius.

Incubatie van de nasale epitheelcellen bij 32 graden Celsius verminderde ook de overvloed aan miR-17 in EV’s die vrijkwamen na TLR-3-stimulatie. Bovendien verminderde het verlagen van de temperatuur de expressie van oppervlaktereceptoreiwitten op TLR3-gestimuleerde EV’s die als lokvogels zouden kunnen dienen.

Blootstelling aan koelere omgevingstemperaturen kan dus niet alleen de afgifte van TLR3-gestimuleerde EV door nasale epitheelcellen verminderen, maar ook de overvloed aan verpakte antivirale miRNA en de expressie van celoppervlakte-eiwitten door EV’s verminderen.

Deze resultaten zouden een beter begrip van luchtweginfecties en andere aandoeningen kunnen vergemakkelijken.

Dr. Santosh Kumar, een professor aan het Health Science Center van de Universiteit van Tennessee, vertelde MNT Dat:

“De studie toont een belangrijke rol aan van nasale epitheliale extracellulaire blaasjes (EV’s) in de gevoeligheid voor virale of andere infecties en misschien een zelfverdedigingsmechanisme via TLR. Bovendien kan de biologie van de EV’s via TLR veranderen op basis van de aanwezigheid van seizoensgebonden infectieuze agentia of allergenen. Dit zorgt voor een adaptieve biologische rol van nasale epitheliale EV’s. De bevindingen kunnen ook worden gegeneraliseerd naar andere EV’s die worden gegenereerd door andere organen/weefsels bij blootstelling aan andere agentia.”