Waarom vrouwen minder kans hebben op hersenontsteking dan mannen

Het grootste deel van het vet in het lichaam wordt opgeslagen als onderhuids of visceraal vetweefsel. Onderhuids vetweefsel bevindt zich onder de huid, terwijl visceraal vetweefsel het vet is dat de inwendige organen in de buikholte omringt.

Intra-abdominale of viscerale vetophoping, in plaats van onderhuids vet, is dat wel geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en insulineresistentie.

Obesitas bij mannen wordt voornamelijk gekenmerkt door de ophoping van overtollige calorieën als visceraal vetweefsel, terwijl premenopauzale vrouwen de neiging hebben overtollig vet op te hopen in de vorm van zowel visceraal als onderhuids vet.

Studies suggereren dat onderhuidse vetophoping bij vrouwen zou kunnen beschermen tegen obesitas-geassocieerd metabolisch en cardiovasculaire risico’s.

Het lagere risico op cardiometabolische comorbiditeiten wordt vaak toegeschreven aan geslachtshormonen. Toch, zoals Dr. Stranahan vertelde Medisch nieuws vandaag“[m]Het meeste van wat we weten over relaties tussen geslachtshormonen, metabolisme en immuniteit komt van chirurgische verwijdering van voortplantingsorganen – ovariëctomie bij muizen, hysterectomie bij mensen.”

“Een snel optredende hormonale verstoring na een operatie heeft echter niet altijd hetzelfde effect als geleidelijke functionele tekorten bij veroudering of obesitas”, benadrukte ze.

“In de preklinische literatuur meten de meeste onderzoeken geslachtshormonen niet rechtstreeks, omdat ze moeilijk te detecteren zijn in monsters van kleine knaagdieren. Er was algemene overeenstemming dat vrouwen minder vatbaar zijn voor door obesitas veroorzaakte metabole pathologie – zoals insulineresistentie – en er werd vaak aangenomen dat oestrogenen deze effecten mediëren,” voegde Dr. Stranahan toe.

In de huidige studie onderzochten de onderzoekers verder het verband tussen veranderingen in geslachtshormonen en de ontwikkeling van met obesitas geassocieerde comorbiditeiten.

Opslag van overtollige calorieën als vet wordt in verband gebracht met ontsteking van het vetweefsel. Deze ontstekingsreactie is causaal gerelateerd aan de metabole disfunctie geassocieerd met obesitas.

Het vetweefsel kan vrijlating inflammatoire eiwitten, zoals cytokines en chemokines, die leiden tot systemische ontsteking en mogelijk ontstekingen in de hersenen veroorzaken.

Bij zwaarlijvige dieren veroorzaken de veranderingen in het vetweefsel de activering van immuuncellen, zoals macrofagen, die ook pro-inflammatoire cytokines afscheiden. Geactiveerde macrofagen kunnen vervolgens andere weefsels infiltreren, waaronder de hersenen, en een immuunrespons activeren.

Het hypothalamusgebied van de hersenen is betrokken bij de regulering van de energiebalans en wordt gemoduleerd door hormonen die vrijkomen door het vetweefsel.

Eerdere studies hebben getoond verhoogde niveaus van macrofagen en geactiveerde microglia, de primaire immuuncellen in de hersenen, in de hypothalamus van zwaarlijvige mannelijke, maar niet vrouwelijke muizen. Deze geactiveerde microglia kunnen de activiteit van de hypothalamus en de energiebalans moduleren, wat resulteert in een toename van het lichaamsgewicht.

Momenteel is er een gebrek aan dierstudies die de ontwikkeling van hormonale, metabolische en immuunveranderingen tijdens obesitas onderzoeken.

Naast het onderzoeken van deze factoren tijdens de progressie van obesitas, onderzochten de auteurs van de huidige studie ook de beschermende effecten van onderhuids vetweefsel op met obesitas geassocieerde symptomen.

Een veelgebruikte methode om obesitas bij knaagdieren in het laboratorium op te wekken, is door ze gedurende een langere periode een vetrijk dieet te geven. In de beginfase van het onderzoek karakteriseerden de onderzoekers de opeenvolgende veranderingen in vetweefsel, immuniteit en geslachtshormonen bij muizen die op een vetrijk dieet werden gehouden.

De onderzoekers voedden 8 weken oude (jongvolwassen) vrouwelijke en mannelijke muizen gedurende 48 weken met een vetrijk dieet. De onderzoekers onderzochten verschillen in vetverdeling, ontsteking en geslachtshormoonspiegels na 12 weken, 24 weken en/of 48 weken.

Mannelijke en vrouwelijke muizen ervoeren vergelijkbare niveaus van gewichtstoename tijdens het onderzoek. Aan het begin van het experiment hadden vrouwtjesmuizen een lager visceraal vetgehalte dan mannetjes.

Naarmate het experiment vorderde, namen de niveaus van visceraal vet toe bij vrouwen, en geslachtsverschillen in de niveaus van visceraal vet waren na 12 weken niet meer aanwezig.

Een uitbreiding van de grootte van de adipocyten wordt in verband gebracht met een toename van de ontsteking die wordt waargenomen bij obesitas. In de huidige studie was de grootte van de cellen in visceraal vetweefsel na 24 weken kleiner bij vrouwen die een vetrijk dieet kregen dan bij hun mannelijke tegenhangers.

Dit suggereert dat hoewel vrouwen met een vetrijk dieet een toename van visceraal vetweefsel vertoonden, deze toename van vetweefsel metabolisch gezond was.

Vrouwelijke muizen die op het vetrijke dieet werden gehouden, vertoonden na 24 weken een superieur vermogen om het glucosemetabolisme te reguleren dan hun mannelijke tegenhangers.

Echter, na 48 weken op het vetrijke dieet, verschilden vrouwelijke muizen niet van mannelijke muizen in hun vermogen om glucosespiegels te reguleren. Met andere woorden, er was een vertraagd begin van insulineresistentie bij vrouwelijke muizen dan bij mannelijke muizen.

De onderzoekers ontdekten dat het vetrijke dieet geen invloed had op de oestrogeen- en progesteronspiegels, die betrokken zijn bij de vrouwelijke voortplantingscyclus.

De vrouwtjes stopten echter met fietsen na 48 weken, wat suggereert dat deze hormonale veranderingen bij vrouwtjes de ontwikkeling van insulineresistentie zouden kunnen hebben bemiddeld.

De onderzoekers onderzochten vervolgens de impact van het vetrijke dieet op ontstekingen in het vetweefsel en de hersenen bij mannelijke en vrouwelijke muizen. De vrouwelijke muizen die op een vetrijk dieet werden gehouden, vertoonden gedurende 48 weken lagere niveaus van lokale ontsteking in het viscerale en onderhuidse vetweefsel dan mannetjes.

Obesitas wordt ook in verband gebracht met ontstekingen in de hersenen. Mannelijke muizen die op een vetrijk dieet werden gehouden, vertoonden na 12 weken een verhoogde infiltratie van macrofagen van de periferie in de hypothalamus dan hun vrouwelijke tegenhangers.

Vrouwelijke muizen die een vetrijk dieet kregen, vertoonden echter een vertraagde accumulatie van macrofagen en verschilden niet van mannetjes na 24 en 48 weken.

Mannelijke muizen die op het vetrijke dieet werden gehouden, vertoonden op alle tijdstippen hogere niveaus van geactiveerde microglia dan hun vrouwelijke tegenhangers. Maar vrouwelijke muizen op een vetrijk dieet vertoonden wel een vertraagde maar minder uitgesproken toename van de niveaus van geactiveerde microglia in de hypothalamus.

Deze resultaten suggereren dat een hogere verhouding van visceraal vet tot onderhuids vet vóór de start van het vetrijke dieet mogelijk zou kunnen hebben geleid tot een verhoogde ontsteking bij mannelijke muizen.

Bovendien suggereert de afwezigheid van veranderingen in oestrogeen- en progesteronspiegels dat deze hormonen niet direct verantwoordelijk waren voor de lagere ontstekingsniveaus bij vrouwen met een vetrijk dieet.

Om de potentiële beschermende rol van onderhuids vet bij vrouwelijke muizen verder te onderzoeken, verwijderden de onderzoekers het onderhuidse vet bij mannelijke en vrouwelijke muizen chirurgisch vóór de start van een vetrijk of vetarm dieet.

“Vetweefsel groeit na verloop van tijd terug, maar we wilden dat aanvankelijke verschil in onderhuids vet tussen mannen en vrouwen elimineren”, legt Dr. Stranahan uit.

De onderzoekers ontdekten dat lipectomie, de chirurgische verwijdering van het vet, geen invloed had op de niveaus van gonadale hormonen of glucoseregulatie bij muizen die een vetrijk dieet kregen.

De chirurgische verwijdering van onderhuids vet resulteerde echter in het mannelijk-achtige patroon van ophoping van visceraal vet, inclusief een toename van de grootte van vetcellen, na 12 weken bij vrouwelijke muizen op een vetrijk dieet.

Het verwijderen van onderhuids vet verhoogde de ontsteking in het vetweefsel van vrouwen op een vetrijk dieet, terwijl mannen op een vetrijk dieet hogere niveaus van ontsteking vertoonden, ongeacht of ze een lipectomie ondergingen.

In het bijzonder vertoonden vrouwelijke muizen op een vetrijk dieet die lipectomie ondergingen na 12 weken verhoogde markers van ontsteking in het viscerale vetweefsel dan vrouwtjes op een vetrijk dieet die een schijnoperatie ondergingen.

Bovendien resulteerde lipectomie, maar geen schijnoperatie, in verhoogde niveaus van de pro-inflammatoire eiwitten TNF-alpha en IL1-beta in het serum van vrouwelijke muizen op een vetrijk dieet.

Lipectomie had ook een vergelijkbaar effect op ontstekingen in de hersenen. Mannetjesmuizen die op een vetrijk dieet werden gehouden, ongeacht de status van lipectomie, vertoonden een opeenhoping van macrofagen en een toename van de niveaus van geactiveerde microglia in de hypothalamus.

Deze markers van hersenontsteking waren daarentegen alleen verhoogd bij de vrouwelijke muizen op een vetrijk dieet die lipectomie ondergingen.

Samen laten deze resultaten zien dat onderhuids vet vrouwen beschermde tegen de inflammatoire effecten die gepaard gaan met obesitas.